整合应激反应与心血管疾病：细胞应激的“双刃剑”效应

整合应激反应和细胞压力

　　生命体自诞生之初便面临无数威胁，如营养匮乏、温度骤变、病原体入侵等。为应对这些挑战，细胞进化出多层次的应激反应机制。整合应激反应（integrated stress response，ISR）作为其中的核心系统，能够整合来自不同压力源的信号（如内质网应激、氨基酸缺乏、氧化应激等），通过调整蛋白质合成、代谢重编程和基因表达，帮助细胞渡过危机[1]。细胞的应激反应并非一成不变的"标准流程"，而是能够根据压力的性质和持续时间，灵活调整策略，展现出令人惊叹的适应能力[2]。

　　ISR的核心调控点在于真核翻译起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化。ISR信号通路调控网络包括四种eIF2α激酶[3]：

　　PERK（内质网应激传感器）：感知未折叠蛋白堆积；

　　GCN2（营养缺乏传感器）：检测氨基酸缺乏；

　　PKR（病毒感染传感器）：调控炎症反应；

　　HRI（血红素调节器）：维持红细胞代谢平衡。

　　这些激酶通过磷酸化eIF2α抑制细胞内的全局蛋白质翻译过程，同时选择性激活转录激活因子4（activating transcription factor 4，ATF4）介导的适应性基因表达。eIF2α磷酸化还能激活C/EBP同源蛋白（CHOP）通路，进而促进细胞自噬与凋亡。

　　当细胞感知到压力时，四种激酶中的一种或多种会被激活，这些激酶通过磷酸化eIF2α这一共同靶点引发eIF2α磷酸化。这一变化导致整体蛋白质合成减少，但选择性促进特定mRNA的翻译，如ATF4。ATF4进而调控数百个基因的表达，涉及氨基酸代谢、抗氧化防御和自噬等通路，启动适应性反应，形成多层次的保护网络[4]。

ISR在心血管疾病中的双重作用

　　心血管疾病是全球首要死因，2020年导致1860万人死亡（WHO数据）[5]。近年研究发现，ISR的异常激活与动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病密切相关。当心肌细胞、血管内皮细胞等遭遇缺氧、氧化应激或代谢紊乱时，会启动ISR，这种进化保守的防御机制通过协调内质网、线粒体等多细胞器应激信号，调控超过300个应激相关基因的表达[6-7]。

　　四个eIF2α激酶介导的ISR对于机体适应心血管上的各种压力刺激至关重要，尤其是预防和改善病理性心肌肥厚、糖尿病心肌病、缺血性心肌病和心脏毒性等，机制和抑制eIF2α-ATF4信号通路有关。（详情请点击阅读原文）

　　ISR通过调控eIF2α-ATF4信号轴在动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤和心力衰竭中发挥双重作用。当心脏和血管长期处于"高压"环境下，ISR的过度激活可能从"保护者"转变为"破坏者"，最终导致动脉粥样硬化、心肌肥厚甚至心力衰竭。

　　动脉粥样硬化：在动脉粥样硬化中，ISR就像一把双刃剑。在保护阶段，ISR会激活GRP78分子伴侣，修复受损血管内皮细胞[8]。ISR也可通过增强巨噬细胞自噬清除氧化脂质，发挥保护作用。适度ISR激活还促进巨噬细胞胞葬作用，增强斑块稳定性。另外在动脉粥样硬化中，氧化低密度脂蛋白通过激活PERK-eIF2α-ATF4通路，诱导血管内皮细胞凋亡和炎症因子释放[9]。但当处于破坏阶段，这种持续应激会导致CHOP蛋白蓄积，引发巨噬细胞程序性坏死。晚期斑块中持续的ISR激活导致巨噬细胞凋亡和基质金属蛋白酶分泌，加速斑块破裂[10]。

　　心肌缺血再灌注损伤：缺血性心脏病是一种严重的应激状况，会导致广泛的病理改变并引发心脏细胞死亡。在心肌缺血再灌注的第一阶段即缺血期，ATF4会激活细胞凋亡通路和炎症反应通路，减少细胞代谢，提高受影响细胞的存活率，从而维持细胞的基本功能[11]。当这种应激状态持续较久，到达第二阶段即再灌注期，持续激活的炎症、凋亡等反应通路会导致线粒体自噬障碍、钙离子调节失控、炎症因子风暴、细胞凋亡等问题的产生，加快心肌细胞损伤。

　　心力衰竭：在心力衰竭的代偿期，ISR通过激活FGF21促进心肌细胞代谢适应，改善能量供应[12]。但这种激活状态持续存在到失代偿期，就会导致内质网肿胀、肌浆网钙调控异常，最终引发收缩功能障碍。

靶向ISR:心血管疾病治疗的新曙光

精准调控ISR的分子工具

　　目前研究聚焦于开发选择性调节ISR通路的药物：

　　ISRIB（ISR抑制剂）：在心梗模型中，ISRIB 治疗抑制了ATF4的上调，降低纤维化水平（α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白）、炎性巨噬细胞浸润和自噬[13]。

　　小分子PERK抑制剂：如GSK2606414，可减轻动脉粥样硬化模型中的内皮细胞凋亡[14]。

　　ATF4拮抗剂：通过阻断ATF4与DNA结合，抑制促心肌凋亡基因表达。

个体化治疗

　　由于ISR在不同细胞类型和疾病阶段的作用迥异，精准调控面临巨大挑战。例如，完全抑制PERK可能加重内质网应激，而局部递送药物或时序性干预（如在急性心梗后特定时间窗给药）可能是更优策略。

运动疗法

　　运动干预也可通过调节ISR来发挥心血管疾病疗效。我们发现运动预处理可预防小鼠心脏炎症和心脏功能障碍，机制和降低GCN2-eIF2α-ATF4通路表达水平有关[15]。

结  语

　　整合应激反应与心血管疾病的研究，完美诠释了生命科学中"适者生存"的深层法则。从细胞应对压力的微观机制，到心脏跳动的宏观生理，这一领域的研究不仅揭示了疾病发生的新机制，更启发了"通过增强细胞适应力对抗疾病"的创新理念。或许在不远的未来，我们能够像调节体温一样精准调控细胞的应激状态，为心血管疾病治疗开辟全新维度，最终实现从"对抗疾病"到"重建稳态"的范式转变。

　　参考文献

　　[1] Coria A R,Shah A,Shafieinouri M,et al. The integrated stress response regulates 18S nonfunctional rRNA decay in mammals. Mol Cell,2025,85(4):787-801.e8

　　[2] Chen C W,Papadopoli D,Szkop K J,et al. Plasticity of the mammalian integrated stress response. Nature,2025

　　[3] Lu H J,Koju N,Sheng R. Mammalian integrated stress responses in stressed organelles and their functions. Acta Pharmacol Sin,2024,45(6):1095-1114

　　[4] Costa-Mattioli M,Walter P. The integrated stress response: From mechanism to disease. Science,2020,368(6489):eaat5314

　　[5] Abdellatif M,Rainer P P,Sedej S,et al. Hallmarks of cardiovascular ageing. Nat Rev Cardiol,2023,20(11):754-777

　　[6] Takaoka M,Tadross J A,Al-Hadithi A B A K,et al. GDF15 antagonism limits severe heart failure and prevents cardiac cachexia. Cardiovasc Res,2024,120(17):2249-2260

　　[7] Yan G,Han Z,Kwon Y,et al. Integrated stress response potentiates ponatinib-induced cardiotoxicity. Circ Res,2024,134(5):482-501

　　[8] Gao S,Zhong X,Ben J,et al. Glucose regulated protein 78 prompts scavenger receptor A-mediated secretion of tumor necrosis factor-α by RAW 264.7 cells. Clin Exp Pharmacol Physiol,2009,36(9):940-944

　　[9] 张国强. PERK/eIF2α通路介导氧化型低密度脂蛋白诱导的内皮细胞凋亡及辛伐他汀的干预作用[D]. 长沙:中南大学,2012

　　[10] Tabas I,Seimon T,Timmins J,et al. Macrophage apoptosis in advanced atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci,2009,1173(Suppl 1):E40-E45

　　[11] Wu Y,Zhang H,Wang Y,et al. Sephin1 enhances integrated stress response and autophagy to alleviate myocardial ischemia-reperfusion injury in mice. Biomed Pharmacother,2024,176: 116869

　　[12] Liang P,Zhong L,Gong L,et al. Fibroblast growth factor 21 protects rat cardiomyocytes from endoplasmic reticulum stress by promoting the fibroblast growth factor receptor 1-extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling pathway. Int J Mol Med,2017,40(5):1477-1485

　　[13] Zhang T,Wu Y,Hu Z,et al. Small-molecule integrated stress response inhibitor reduces susceptibility to postinfarct atrial fibrillation in rats via the inhibition of integrated stress responses. J Pharmacol Exp Ther,2021,378(3):197-206

　　[14] Huang H,Tang N,Li Y,et al. The role of CNPY2 in endothelial injury and inflammation during the progress of atherosclerosis. J Mol Histol,2023,54(3):195-205

　　[15] Sun Z G,Lu G,Zhao L L,et al. Exercise preconditioning protects against acute cardiac injury induced by lipopolysaccharide through general control nonderepressible 2 kinase. Int Heart J,2020,61(1):138-144

　　作者简介

　　孙忠广：山东第二医科大学，康复医学院教师。研究领域：心血管疾病的运动防治机制。

　　陈明华：山东第二医科大学，康复医学院硕士生。研究方向：心血管疾病与整合应激反应。

（作者：孙忠广、陈明华）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）