章新政研究组与合作者共同揭示西方马脑炎病毒识别宿主分子机制

　　西方马脑炎病毒（Western equine encephalitis virus,WEEV）是一种由蚊媒传播的甲病毒，可感染人类和马匹并引发致命性脑炎。2023-2024年WEEV在南美地区突然暴发，为全球公共安全卫生再次敲响了警钟。

　　前期研究发现WEEV不同毒株对宿主细胞受体的偏好性存在显著差异。原钙黏蛋白10（protocadherin 10，PCDH10）和极低密度脂蛋白受体（very low-density lipoprotein receptor，VLDLR）均可作为WEEV的功能性受体。这种受体选择性差异提示WEEV在进化过程中可能通过受体转换识别来适应对不同宿主的感染入侵，然而具体的作用机制尚不清楚。

　　2025年5月20日，中国科学院生物物理研究所章新政课题组与清华大学基础医学院向烨课题组合作在《Cell Reports》杂志在线发表了题为"Structural basis for the recognition of two different types of receptors by Western equine encephalitis virus"的研究论文。该研究系统性地解析了WEEV不同毒株分别与受体PCDH10和VLDLR的高分辨率冷冻电镜结构，发现这两种受体在WEEV病毒表面形成了完全不同的结合界面和识别模式（图1），阐明了病毒发生受体转换的结构基础和分子机制，并为甲病毒防控提供了重要的理论依据。

图1. WEEV不同毒株对不同受体的选择性识别

　　该研究发现，PCDH10的EC1结构域深入结合在糖蛋白三聚体中相邻E2-E1异源二聚体形成的狭缝内，并与E2、E1以及相邻的E2'糖蛋白之间均形成多界面相互作用。然而，少数毒株，如Imperial 181毒株，不具备对人源PCDH10的结合能力，而仅能识别鸟源PCDH10。通过进一步的分析与验证，发现Imperial 181毒株E2糖蛋白存在L149Q突变，导致受体结合界面中的一个关键疏水相互作用区域被破坏，从而抑制了该毒株与人源PCDH10之间的结合；而相较于人源PCDH10，鸟源PCDH10存在Q107R突变，该突变可通过增强与病毒之间的氢键相互作用，弥补病毒E2糖蛋白L149Q突变造成的影响，从而维持病毒与鸟类受体之间的稳定互作。因此，WEEV不同毒株对不同物种PCDH10受体的选择性识别，是由病毒糖蛋白及受体中关键氨基酸序列的变化共同决定的。

　　新型受体VLDLR是包括WEEV在内的多种脑炎甲病毒跨物种传播的通用受体。本项研究发现VLDLR可通过两个连续的LAs重复序列与WEEV McMillian毒株结合，其中LA1-2至LA5-6均具备病毒结合能力。通过结构解析发现，位于N端的LA结构域结合在相邻E2-E1异源二聚体形成的狭缝处（位点1），而位于C端的LA结构域结合在同一组E2-E1异源二聚体中E2糖蛋白的B结构域上（位点2）。WEEV主要通过病毒表面凸起的碱性赖氨酸残基侧链与LA结构域中保守性的酸性钙离子结合位点相互作用。然而，位点2中的关键赖氨酸残基K181仅在McMillian和California毒株中保守存在，这可能是其他毒株丧失识别VLDLR能力的原因。而对于Fleming毒株而言，虽然它不具备K181结合位点，但是我们发现它的E2糖蛋白存在V265F突变，能够通过增加新的疏水相互作用界面来使Fleming毒株获得与VLDLR的结合能力。另外，VLDLR在WEEV上的结合位置与团队之前发现报道的其在另外两种甲病毒SFV和EEEV病毒表面的结合位置完全不同。上述研究表明，VLDLR的多LAs串联结合模式依赖于病毒表面特定的碱性氨基酸残基，这些关键的碱性氨基酸残基可能会在病毒进化过程中丧失或获得，因此解释了不同毒株对VLDLR利用能力的差异，并提示依赖于VLDLR-like受体的病毒入侵在进化过程中存在较大的可变性，为相关抗病毒手段的研发提供了重要线索。

　　综上所述，这项研究通过解析WEEV不同毒株与两种不同类型受体的高分辨率结构， 阐明了WEEV在不同受体间转换识别的结构基础和特异性决定因素，对理解甲病毒的宿主适应性、跨物种传播机制及相关抗病毒手段的开发具有重要的指导意义。

　　中国科学院生物物理研究所曹端方研究员、清华大学基础医学院向烨教授和中国科学院生物物理研究所章新政研究员为本论文的共同通讯作者。向烨课题组博士后马丙婷、章新政课题组博士研究生曹紫怡和向烨课题组2023级博士研究生丁维佳为本论文的共同第一作者。这项工作获得了北京市科技新星计划、中国科技部重点研发项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、中国科学院生物物理研究所生物大分子全国重点实验室开放课题等项目的资金支持。

　　文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00495-4

（供稿：章新政研究组）