李新建研究组研发STING配体探针并将其应用于抗肿瘤药物筛选

　　免疫治疗是延长肿瘤患者生存时间、改善生活质量的有效手段。环状鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸合成酶cGAS作为一种模式识别受体，在天然免疫信号通路中起到重要作用。在哺乳动物细胞中，cGAS与双链DNA分子结合后被激活合成2' 3'-cGAMP，随后2' 3'-cGAMP作为信使代谢物结合并激活位于内质网的接头蛋白STING，在此过程中STING转移至高尔基体，同时招募并激活蛋白激酶TBK1，激活的TBK1通过磷酸化诱导转录因子IRF3二聚化并入核，在细胞核内IRF3激活I型干扰素的表达，进而增强宿主的天然免疫防御能力。已有的研究报道cGAS/STING信号通路与肿瘤的发生、发展及转移密切相关，激活STING能够增强机体抗肿瘤天然免疫，研发STING小分子激动剂是肿瘤免疫治疗的潜在策略。然而，由于缺乏高效的筛选工具，目前STING小分子激动剂的研发被严重制约。

　　2025年7月15日，中国科学院生物物理研究所李新建研究团队在《Cell Reports Methods》杂志上在线发表了题为"A fluorescent STING ligand sensor for high-throughput screening of compounds that can enhance tumor immunotherapy"的研究论文。该工作研发了一款可用于高通量筛选STING配体的荧光探针，并将其命名为FiSL (Fluorescence Indicator for STING Ligand)。以FiSL探针作为工具，研究人员筛选出小分子化合物和厚朴酚是STING的激动剂。据东汉医圣张仲景所著《金匮要略》记载，和厚朴酚是中医药方半夏厚朴汤中的有效成分，具有降逆化痰、行气开郁的功效。动物实验结果显示，和厚朴酚可通过口服方式快速递送至肿瘤组织，激活抗肿瘤免疫，有效延长多种实体瘤（包括结直肠癌、黑色素瘤和乳腺癌等）荷瘤小鼠的生存期并无明显的毒副作用。综上，该研究搭建了STING小分子激动剂的高通量筛选平台，在此基础上筛选发现中药活性成分和厚朴酚是STING小分子激动剂，并利用小鼠肿瘤模型证实和厚朴酚具有显著抗肿瘤效果和低毒副作用。因此，该研究有望给肿瘤患者提供新型的免疫治疗方案、为中医药的现代化开辟新思路。

图. STING配体荧光探针FiSL的研发及其在抗肿瘤药物筛选中的应用

　　中国科学院生物物理研究所李新建研究员为该论文的通讯作者，已毕业博士研究生孙鹏凯为该论文的第一作者。该研究得到科技部、中国科学院的经费支持。

　　文章链接：

　　https://www.cell.com/cell-reports-methods/fulltext/S2667-2375(25)00142-0

（供稿：李新建研究组）