王磊/王志珍研究组揭示亚细胞环境极性与蛋白质聚集的关联性

　　蛋白质稳态对于细胞的正常生命活动至关重要，蛋白质错误折叠和聚集与神经退行性疾病等密切相关。极性（常用物质的介电常数表示）作为细胞环境的物理化学参数，体外研究发现其变化会影响蛋白折叠和聚集，但亚细胞区室的极性仍缺乏系统精准的定量比较，极性与蛋白质稳态之间是否存在关联仍待探索。

　　2026 年2月3日，中国科学院生物物理研究所王磊/王志珍研究组在《Communications Biology》期刊发表题为"The endoplasmic reticulum displays high polarity with low protein aggregation in human cells"的研究论文。该研究绘制了亚细胞区室的极性与拥挤度定量图谱，揭示了内质网独特的高极性、高拥挤环境，并建立了极性与蛋白质聚集之间的相关性，从细胞环境参数出发为理解和干预蛋白质构象病提供了新视角和新思路。

　　研究人员通过不同亚细胞定位的 Halo蛋白实现了同一极性探针的不同定位，在活细胞中定量测定和比较了不同亚细胞环境的极性，并结合分子拥挤探针对不同区室拥挤程度的比较，为厘清极性、分子拥挤和蛋白质聚集三者关联奠定了技术基础。借助该体系，研究人员发现与细胞质相比，内质网腔具有高极性与高拥挤的环境，该特征在不同人源细胞系中普遍存在。有趣的是，当把一种容易聚集的"问题蛋白"--亨廷顿蛋白Htt-polyQ--分别送到这两个地方，结果截然不同：在细胞质里，它很快结成不可溶的团块；但在内质网里，它竟然一直保持溶解状态，几乎不聚集。研究人员通过高渗处理让细胞"脱水"，能显著降低极性并增加拥挤。高渗处理后，细胞质中原本弥散的 Htt-polyQ 也会形成不可溶聚集体，说明与蛋白质聚集相关的是极性的降低而非拥挤度的上升。此前，内质网的蛋白质稳态被归因于其特有的分子伴侣、糖基化修饰、降解途径、高钙离子环境以及氧化折叠系统，该研究则揭示了一个更基础、更物理的因素：其固有的高极性微环境或是抵御蛋白质聚集的重要条件，且内质网高极性环境与特有的多种调控体系协同作用，构建了稳定的蛋白质质量控制网络。

图：细胞环境极性调控蛋白质凝聚体或聚集体形成模式图

　　中国科学院生物物理研究所王磊研究员为论文的通讯作者，中国科学院生物物理研究所博士研究生胡昕炜为论文的第一作者。西湖大学张鑫教授和中国科学院大连化学物理研究所刘宇研究员团队合作参与了该项工作。该研究受到国家重点研发计划、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划、国家自然科学基金等项目的资助。

　　文章链接：

　　https://www.nature.com/articles/s42003-025-09491-w

（供稿：王磊/王志珍研究组）