薛愿超研究组发现hnRNPK凝聚体介导增强子精准激活转录的新机制

　　基因何时、何地以及以何种强度表达，是生命活动正常运行的基础。增强子（Enhancer）作为调控基因表达的重要DNA元件，可跨越数万甚至数十万个碱基，通过染色质环化与远端启动子发生相互作用，从而激活目标基因转录。然而，增强子如何将调控信息精准传递至启动子，并最终招募RNA聚合酶Ⅱ启动转录，一直是基因表达调控领域亟待解决的重要科学问题。

　　近年来，中国科学院生物物理研究所薛愿超研究团队发现，增强子转录产生的增强子RNA（enhancer RNA，eRNA）与启动子产生的上游反义RNA（upstream antisense RNA，uaRNA）不仅能够直接发生RNA-RNA互作，还参与增强子-启动子之间的配对识别、染色质环化及基因激活（Nature 2020；Nature 2026）。然而，这类非编码RNA如何真正促进转录激活，其分子机制一直未明。

　　2026年8月12日，薛愿超研究团队在《Nature Genetics》在线发表了题为"hnRNPK condensates facilitate enhancer-promoter looping and RNA polymerase II recruitment"的研究论文。研究团队综合运用RIC-seq、HiChIP、CUT&Tag、活细胞超分辨成像等前沿技术，率先揭示了RNA结合蛋白hnRNPK介导增强子-启动子互作并促进RNA聚合酶Ⅱ定向募集的全新分子机制。研究发现，hnRNPK广泛结合增强子和启动子区域产生的新生RNA，并以RNA依赖的方式在全基因组范围内促进增强子-启动子远距离染色质环化。当hnRNPK缺失时，大量增强子-启动子互作显著减弱，导致广泛的转录下调，说明hnRNPK是维持增强子-启动子通讯和基因激活的重要结构调控因子。

　　更重要的是，研究团队发现hnRNPK具有一种此前未曾认识的重要功能。hnRNPK能够发生液-液相分离，自组装形成具有"内部空腔（cavity-containing）"的新型凝聚体结构，并通过直接结合RNA聚合酶II核心亚基RPB3，将RNA聚合酶II包裹在凝聚体内部（图1a）。研究进一步发现，配对互作的eRNA与uaRNA不仅能够促进RNA聚合酶Ⅱ在凝聚体中的富集，还可指导hnRNPK通过二聚化将RNA聚合酶II定向招募至启动子区域，实现高效转录激活。

　　基于上述发现，研究团队提出了"RNA指导RNA聚合酶Ⅱ募集（RNA-guided RNA polymerase II recruitment）"的新模型：RNA不仅是遗传信息的载体，更能够作为空间组织因子，通过驱动相分离凝聚体组装和RNA聚合酶Ⅱ定向运输，实现增强子调控信息向启动子的精准传递，从而激活基因表达（图1b）。这一发现突破了传统认为增强子主要依赖DNA结合转录因子和染色质结构蛋白发挥功能的经典认识，为理解真核基因表达调控提供了新的理论框架。

图1. hnRNPK凝聚体促进增强子-启动子环化及Pol II招募。a, 增强子RNA与启动子RNA能够促进hnRNPK相分离凝聚体包裹RPB3。b, hnRNPK介导增强子-启动子RNA互作激活转录的分子机制。

　　研究还进一步揭示了该机制与人类遗传疾病之间的重要联系。研究团队构建了携带Au-Kline综合征致病突变的小鼠模型，发现突变后的hnRNPK由正常液态凝聚体转变为异常凝胶样结构，导致增强子-启动子通讯受损、RNA聚合酶Ⅱ募集效率下降以及大量发育相关基因表达异常，小鼠出现生长迟缓、颅面发育缺陷等典型疾病表型。这表明，RNA指导的相分离凝聚体功能失调可能是Au-Kline综合征等发育异常疾病的重要致病机制。

　　长期以来，增强子-启动子通讯主要被认为依赖DNA结合转录因子和染色质结构蛋白。该研究首次将RNA、RNA结合蛋白、三维染色质结构以及RNA聚合酶Ⅱ募集整合为统一的调控体系，提出RNA指导的相分离凝聚体是连接基因组三维结构与转录输出的重要桥梁，深化了人们对基因表达调控机制的认识，也为发育异常及相关遗传疾病的机制研究和干预策略提供了新的理论依据。

　　中国科学院生物物理研究所叶融副研究员、博士毕业生赵海莲，中国农业大学陈娟教授，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士毕业生武琪贵，以及中国科学院生物物理研究所博士毕业生王迪为论文共同第一作者。中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员和广东省人民医院朱平教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等项目的资助。

　　文章链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41588-026-02710-y

（供稿：薛愿超研究组）