陈畅研究组与合作者发现
一氧化氮亚硝基化修饰CaMKIIα是学习记忆的新分子机制并开发精准氧化还原调控策略

　　中国科学院生物物理研究所陈畅研究组与中国药科大学黄张建研究组合作在《Redox Biology》杂志在线发表了题为“S-nitros(yl)ation of CaMKIIα and its precision redox regulation by SNOTAC plays a critical role in learning and memory”的研究论文，发现一氧化氮亚硝基化修饰CaMKIIα是学习记忆的新分子机制，并成功开发出区别于传统一氧化氮供体的精准亚硝基化调控分子SNOTAC，为改善记忆损伤带来了新的治疗策略。

　　陈畅研究组前期研究发现，在老年人和衰老小鼠的海马组织中，亚硝基化谷胱甘肽还原酶 (GSNOR) 表达水平随年龄显著升高。与此同时，海马中对学习记忆至关重要的蛋白——钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα（CaMKIIα) 的巯基亚硝基化修饰水平却显著下降。这种修饰是一种氧化还原依赖的翻译后修饰，由NO及其衍生物将蛋白质半胱氨酸上的巯基(-SH)转化为亚硝基硫醇(-SNO)。这些发现提示 CaMKIIα亚硝基化修饰下降可能与衰老相关的学习记忆损伤有关，但两者之间是否存在直接因果关系，以及该修饰本身是否在学习记忆中发挥作用，尚不清楚。

　　为了解答上述问题，陈畅研究组首先探究了CaMKIIα亚硝基化水平在生理性学习记忆过程中是否变化。当野生型小鼠接受学习记忆任务后，其海马组织中CaMKIIα的亚硝基化水平会显著升高。研究人员构建了无法进行这种修饰的突变小鼠模型。多种学习记忆相关行为学检测结果表明， 这些突变小鼠均表现出明显的记忆能力损伤。这些结果综合确证了CaMKIIα亚硝基化修饰是调控生理性学习记忆过程的一种全新机制。深入研究发现，CaMKIIα一旦失去亚硝基化修饰，会导致在神经静息状态下，突触前神经囊泡的释放水平会异常升高。这种持续的、浪费性的“放电”耗竭了突触囊泡资源。其严重后果是，当真正需要响应学习记忆任务刺激时，突触的信号响应能力显著不足，导致学习记忆功能下降。研究人员进一步探索能否通过精准提高其修饰水平来挽回记忆损伤。基于陈畅研究员提出的“精准氧化还原”理念及抗氧化药物研发的“5R”原则，研究人员开展了精准靶向CaMKIIα的亚硝基化干预手段研究。针对CaMKIIα亚硝基化的精准调控，研究人员提出了一种普适的“胶水”策略——通过小分子将靶蛋白与一氧化氮合酶拉近，使其产生的NO选择性作用于靶蛋白进而实现精准的亚硝基化修饰，创新设计并合成了亚硝基化靶向嵌合体SNOTAC。

　　本研究开发的精准亚硝基化调控分子SNOTAC能够特异性地将神经型一氧化氮合酶（nNOS）与目标蛋白CaMKIIα拉近，从而精准地、选择性地提升CaMKIIα的亚硝基化水平。通过滴鼻给药方式给予SNOTAC，能够有效挽回因大脑特异性GSNOR过表达而导致学习记忆缺陷的小鼠的记忆能力。

　　中国科学院生物物理研究所陈畅研究员和中国药科大学黄张建教授为论文的共同通讯作者。陈畅组褚博煜博士、乔新华副研究员和黄张建组叶辉博士为共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、国家自然科学基金和北京市自然科学基金的资助。

图. CaMKIIα亚硝基化修饰及其精准调控在学习和记忆中发挥关键作用

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103784

（供稿：陈畅研究组）